Rôle de l’immunosurveillance des cellules sénescentes dans le cancer et le vieillissement - Université Nice Sophia Antipolis Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

Role of immunosurveillance of senescent cells in cancer and aging

Rôle de l’immunosurveillance des cellules sénescentes dans le cancer et le vieillissement

Résumé

As life expectancy continues to increase, a large number of diseases associated with aging are emerging. They are closely linked to the accumulation of senescent cells in tissues without it being precisely known how and why this is possible. The appearance of senescent cells plays an important physiological role in development and healing, but they can also be associated with age-related diseases. Understanding how senescent cells are or are not eliminated in tissues is therefore a major challenge in order to establish new therapeutic strategies against age-related diseases. The positive influence of their experimental elimination on lifespan and age-related diseases has been demonstrated very recently in mouse models where the immune system seems to play a major role. However, the mechanisms that control the fate of senescent cells, collectively referred to as "senescent cell immunosurveillance", are still very poorly understood. During my thesis, I focused on understanding the interaction between immune cells and senescent cells and the impact of these interactions during aging.The progressive shortening of telomeric DNA at each cell cycle plays a key role in aging. Proteasome degradation of the telomeric protein TRF2 promotes the activation of DNA repair pathways leading to senescence. The situation is reversed in cancer cells where TRF2 is very often overexpressed. I have shown that the overexpression of TRF2 observed in tumors inhibits Natural Killer (NK) mediated immunosurveillance by blocking their recruitment and activity. This inhibition is mediated by Myeloid Derived Suppressor Cells (MDSCs), recruited and activated in the tumor microenvironment by a set of glycocalyx-linked genes whose expression is positively modulated by TRF2. Since TRF2 regulates tumor cell immunosurveillance by remodeling glycocalyx and TRF2 is naturally degraded at senescence, I hypothesized that the glycocalyx of the senescent cell may have immunoregulatory functions.I identified a very high expression of a ganglioside and its synthetic enzyme at replicative senescence. This over-expression is also observed in senescence induced by irradiation, DNA damage and matrix remodeling with the exception of senescence induced by the Ras oncogene (OIS). Consistent with the strong immunomodulatory capacities of gangliosides, particularly on NK cells, I observed a strong immunosuppressive function of senescent cells with an ability to functionally inhibit NK cells in vivo and in vitro, except in the case of OIS. This inhibition of functionality is strictly dependent on the expression of this ganglioside since by disabling its expression the cytotoxic activity of NK cells is restored, by shRNA, by eliminating its surface expression by enzymatic treatment or by blocking its interaction with its receptor by a monoclonal antibody. In a mouse model of pulmonary fibrosis in which, as in humans, senescent cells play a role in the etiology of the disease, I have also shown that senescent cells also express this ganglioside and that its presence locally promotes the inhibition of NK cells, rendering them non-functional ex vivo against tumor cells.Overall, my results show that human and mouse senescent cells can be immunosuppressive through overexpression of this ganglioside, suggesting a cellular escape program to the immune system that may promote their accumulation and the development of pulmonary fibrosis.
Avec l’augmentation continuelle de l’espérance de vie, un grand nombre de pathologies associées au vieillissement émergent. Elles sont étroitement liées à l'accumulation de cellules sénescentes dans les tissus sans que l’on sache précisément comment et pourquoi cela est possible. L’apparition des cellules sénescentes joue un rôle physiologique important dans le développement, dans la cicatrisation mais elles peuvent être également associées à des pathologies liées à l’âge. Comprendre comment les cellules sénescentes sont éliminées ou non dans les tissus représente donc un enjeu majeur pour établir de nouvelles stratégies thérapeutiques contre ses maladies. L’influence positive de leur élimination expérimentale sur la durée de vie et les maladies liées à l'âge a été prouvée très récemment dans des modèles murins où le système immunitaire semble y jouer un rôle majeur. Cependant, les mécanismes qui contrôlent le destin des cellules sénescentes, appelé collectivement « immunosurveillance des cellules sénescentes » sont encore très mal compris. Au cours de ma thèse, je me suis donc attachée à comprendre l’intéraction entre cellules immunitaires et cellules sénescentes et l’impact de ces interactions au cours du vieillissement.Le raccourcissement progressif de l'ADN télomérique à chaque cycle cellulaire joue un rôle clef dans le vieillissement. La dégradation par le protéasome de la protéine télomérique TRF2 favorise l’activation des voies de réparation de l’ADN conduisant à la sénescence. La situation est inverse dans les cellules cancéreuses où TRF2 est très souvent surexprimé. J’ai montré que la surexpression de TRF2 observée dans les tumeurs inhibe l’immunosurveillance médiée par les Natural Killer (NK) en bloquant leur recrutement et leur activité. Cette inhibition est médiée par les Myeloid Derived Suppressor Cells (MDSC), recrutées et activées dans le microenvironnement tumoral par un ensemble de gènes liés au glycocalyx dont l’expression est modulée positivement par TRF2. Puisque TRF2 régule l’immunosurveillance des cellules tumorales en remodelant le glycocalyx et que TRF2 est naturellement dégradé à la sénescence, j’ai émis l’hypothèse que le glycocalyx de la cellule sénescente pourrait avoir des fonctions immunorégulatrices.J’ai identifié une très forte expression d’un ganglioside et de son enzyme de synthèse à la sénescence réplicative. Cette surexpression est également observée dans la sénescence induite par irradiation, par lésion de l’ADN et par remodelage matriciel à l’exception de la sénescence induite par l’oncogène Ras (OIS). De manière cohérente avec les fortes capacités immunomodulatrices des gangliosides, en particulier sur les cellules NK, j’ai observé une forte fonction immunosuppressive des cellules sénescentes avec une capacité à inhiber fonctionnellement in vivo et in vitro les cellules NK, sauf dans le cas de l’OIS. Cette inhibition de fonctionnalité est strictement dépendante de l’expression de ce ganglioside puisqu’en invalidant son expression l’activité cytotoxique des NK est restaurée, par shARN, en éliminant son expression de surface par traitement enzymatique ou bien en bloquant son interaction avec son récepteur par un anticorps monoclonal. Dans un modèle de fibrose pulmonaire chez la souris, où comme chez l’homme, les cellules sénescentes jouent un rôle dans l’étiologie de la maladie, j’ai également montré que les cellules sénescentes expriment également ce ganglioside et que sa présence favorise localement l’inhibition des cellules NK, les rendant non fonctionnelles ex-vivo face à des cellules tumorales.Dans leur ensemble, mes résultats montrent que les cellules sénescentes humaines et murines peuvent être immunosuppressives grâce à la surexpression de ce ganglioside, suggérant un programme cellulaire d’échappement au système immunitaire pouvant favoriser leur accumulation et le développement de la fibrose pulmonaire.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

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  • HAL Id : tel-03348740 , version 1

Citer

Charlène Iltis. Rôle de l’immunosurveillance des cellules sénescentes dans le cancer et le vieillissement. Biologie cellulaire. Université Côte d'Azur, 2020. Français. ⟨NNT : 2020COAZ6002⟩. ⟨tel-03348740⟩
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